[ACC 2009]ACTIVE-A：Clopidogrel與阿斯匹靈降低心房纖維顫動之心血管事件

　　March 31, 2009 (佛州奧蘭多) —無法服用warfarin的心房纖維顫動(AF)病患中，與安慰劑相較，併用clopidogrel (Plavix，Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis藥廠)和阿斯匹靈，可減少嚴重血管事件，特別是中風，但代價是可能增加嚴重出血。
　　
　　主要研究者、McMaster大學人口健康研究中心的Stuart J. Connolly醫師向與會聽眾表示，雖然warfarin和維他命K拮抗劑是中風風險高之AF病患的治療首選，有多達50%因為被醫師視為不適用或者因為僅使用阿斯匹靈而未善加治療，相當不符合醫療需求。
　　
　　Connolly醫師結論表示，ACTIVE-A這個有關心房纖維顫動抗血栓治療的最大型試驗，中風病例數是其他任何試驗的三倍以上，清楚顯示clopidogrel減少嚴重血管事件，主要是因為中風比率降低了，而就大出血這點看來還屬可以接受。整體而言，clopidogrel在一個可接受的風險下提供大部份病患一個重要的幫助。
　　
　　他發表的風險利益分析顯示，在1,000名治療三年的AF病患中，預防了28件中風，其中17件可能是致命或失能的、6件心肌梗塞(MIs)，在20件非中風嚴重出血的案例中，3件致命；總住院天數降低，從大約34,000天降到30,000天。
　　
　　這項結果線上登載於3月31日的新英格蘭醫學期刊，與他們在美國心臟學會第58屆年度科學會議中發表的一致，研究結果將於5月14日的期刊出版。
　　
　　【ACTIVE-A】
　　Connolly醫師表示，心房纖維顫動中，已知維他命K拮抗劑比起阿斯匹靈更能降低中風風險，可達38%，所以在各種指引中列為中風預防的建議。不過，這些病患有一大部份因為某些因素被視為不適用而未接受warfarin；例如，他們的國際標準凝血時間比(INR)控制不佳，有出血顧慮，藥物交互作用，或者病患的用藥習性，其中多數發現有治療監控之需要。
　　
　　Connolly醫師表示，阿斯匹靈對AF之抗血小板活性的抑制可減少中風約22%；加入clopidogrel與阿斯匹靈併用後，可進一步減少血小板活性，顯示能在可接受的出血風險下，降低急性冠狀症狀者的血管事件。
　　
　　在「Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE)」試驗計畫中，心房纖維顫動且有一個以上其他中風風險因素之病患被納入兩個試驗之一。如果他們被視為適合warfarin治療，就納入 ACTIVE-W試驗，比較warfarin與併用clopidogrel及阿斯匹靈。ACTIVE-W的結果之前被提出報告，顯示使用維他命K拮抗劑比併用clopidogrel和阿斯匹靈更降低中風風險，可達42%(ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Lancet 2006;367:1903-1912)。
　　
　　那些被視為不適用warfarin治療者被納入ACTIVE-A，於阿斯匹靈背景治療下，隨機分派接受clopidogrel (75 mg/天)或安慰劑。被視為不適用維他命K拮抗劑治療但納入ACTIVE-A的原因包括：23%出現特定出血風險因素，50%被醫師評估視為不適合，而有26%是因為病患不願意接受維他命K拮抗劑而納入ACTIVE-A。
　　
　　初級結果包括嚴重血管事件，如中風、MI、非中樞神經系統(CNS)栓塞、血管原因死亡。總共有來自33個國家、580個中心的7,554名病患。平均追蹤3.6年。
　　
　　Connolly醫師報告指出，併用clopidogrel和阿斯匹靈可降低初級結果達11%，統計上相當顯著。此一降低有一大部份是因為中風顯著減少、達28%，這在統計上也是相當顯著的降低。
　　
　　MI也有減少趨勢，但統計上不顯著。血管原因死亡以及非中樞神經系統栓塞都沒有減少。
　　
　　【表1. ACTIVE-A：治療組的心血管終點】

終點	Clopidogrel, n (%/y)	安慰劑， n (%/y)	相關風險 (95% CI)	P
嚴重血管事件	832 (6.8)	924 (7.6)	0.89 (0.81 – 0.98)	.014
中風	296 (2.4)	4.8 (3.3)	0.72 (0.62 – 0.83)	< .001
心肌梗塞	90 (0.7)	115 (0.9)	0.77 (0.59 – 1.02)	.067

　　缺血性中風或者未知原因中風顯著減少，出血性中風增加，但並不顯著。
　　
　　【表2. ACTIVE-A：治療組的中風】

終點	Clopidogrel, n (%/y)	安慰劑， n (%/y)	相關風險 (95% CI)	P
全部的中風	297 (2.4)	409 (3.3)	0.72 (0.62 – 0.84)	< .0001
缺血性中風	236 (1.9)	343 (2.8)	0.68 (0.58 – 0.80)	< .0001
出血性中風	30 (0.23)	22 (0.17)	1.37 (0.79 – 2.37)	.26

　　當根據治療分析中風嚴重度時，使用clopidogrel在失能中風且致命和非失能中風上有相似的效果；失能中風佔ACTIVE-A之所有中風的約65%。
　　
　　整體來說，使用clopidogrel在致命缺血性中風上減少了26件，但是致命的出血性中風多了3件，Connolly醫師表示，整體致命中風減少23件。
　　
　　不過，治療組嚴重出血比率顯著增加，從每年1.3%增加到2.0%，致命出血也有增加傾向，但未達統計上的顯著意義。顱內與顱外出血也顯著增加。
　　
　　【表3. ACTIVE-A：治療組的嚴重出血】

終點	Clopidogrel, n (%/y)	安慰劑， n (%/y)	相關風險 (95% CI)	P
嚴重出血	251 (2.0)	162 (1.3)	1.57 (1.29 – 1.92)	< .001
致命出血	41 (0.3)	28 (0.2)	1.47 (0.91 – 2.38)	.12

　　在報告中，研究者指出，於ACTIVE-W試驗中，維他命K拮抗劑治療比併用clopidogrel和阿斯匹靈更能降低中風風險，可達42%，與warfarin和單用阿斯匹靈之試驗的後設分析顯示的降低38%相似；這一點也在記者會中被提出。
　　
　　Connolly醫師表示，ACTIVE-A清楚顯示併用clopidogrel和阿斯匹靈降低中風風險達28%，那麼，我們如何證明這些結果和ACTIVE-A的結果一致呢？他推測，差異可能存在於ACTIVE-W，多數病患已經使用warfarin超過兩年。
　　
　　他表示，我們和已經使用warfarin、曾經使用warfarin的人，比較併用clopidogrel和阿斯匹靈，而造成排除對warfarin有問題之病患的事實。
　　
　　如果你著眼於ACTIVE-W試驗中，於研究開始時未使用warfarin的病患，併用clopidogrel和阿斯匹靈，相較於warfarin的結果，與ACTIVE-A的結果更一致，因此，我們認為， ACTIVE-W的結果有部份高估了warfarin相較於併用clopidogrel和阿斯匹靈的利益。
　　
　　【還不能改變？】
　　討論時，來自克里夫蘭大學醫院的Albert L. Waldo醫師提出有關ACTIVE-A試驗病患篩選的問題，如果病患表示「我不要服用殺老鼠的毒藥」，理由是否充分？我擔心，因為warfarin看來這麼好，人們可能會對服用此藥太樂觀。
　　
　　Connolly醫師同意，warfarin對那些可以服用者來說是很好的藥物，也指出對於這些病患，進入ACTIVE-W 試驗是選項之一。醫師根據他們對個別病患的瞭解、知識，做出清楚判斷病患是否適用warfarin。再者，這與他們以前的決定一致，因為我們發現在一開始就使用維他命K拮抗劑的病患，很少進入ACTIVE-A試驗。
　　
　　Waldo醫師也指出，有證據顯示，合法判斷不適用warfarin治療的病患，在一年後只有3%到5%仍有同樣的warfarin相關禁忌症，因此我樂見本研究的資料，因為有所幫助，但我認為，並不代表一旦使用clopidogrel/阿斯匹靈就永遠要用clopidogrel/阿斯匹靈；你必須實際考量，病患在六個月到一年時，可能已經解決了原本的warfarin問題。
　　
　　Baystate醫學中心的心血管中心心臟科主任暨醫療主任Aaron Kugelmass醫師，主持ACTIVE-A試驗發表記者會；他指出，雖然併用治療目前尚未被指引所建議，本試驗與其他試驗或許有助於將此納入指引中。
　　
　　Kugelmass醫師表示，再次強調的是，半數以上是心房纖維顫動病患、且年長，不完全適合warfarin治療。的確，有較多出血，但是對這樣的族群來說，仍有其利益，所以，我認為，可以尋求使用clopidogrel或者類似clopidogrel的其他製劑，作為併用阿斯匹靈的治療方式，而非維他命K拮抗劑。
　　
　　對於其他仍認為出血風險太高者，就讓這些病患單用阿斯匹靈就好。
　　
　　【風險/利益中和？】
　　伊利諾大學醫學院中風研究中心主任Philip B. Gorelick醫師被邀請對ACTIVE-A研究發現提出評論時表示，該試驗提供的資料解答了有關不適用維他命K拮抗劑治療的病患，一個重要臨床問題的答案。
　　
　　Gorelick醫師指出，如果將兩個治療組之間的嚴重血管事件減少的絕對差異納入，大約是每年0.8%，而每年的嚴重出血比率為0.7%，或許可以提出風險與利益中和的結論。整體而言，和單用阿斯匹靈相較，這些不適用維他命K拮抗劑之AF病患併用clopidogrel和阿斯匹靈，降低了嚴重血管事件的風險，但是也增加了嚴重出血風險。
　　
　　Gorelick醫師表示，因此，如果選擇併用clopidogrel和阿斯匹靈治療不適用warfarin之AF病患，應小心注意嚴重出血風險，特別是腸胃道出血，且儘量使此風險減少。再者，針對「直接凝血酶抑制劑 」或者「抗第10因子a藥物」用於AF病患進行隨機控制試驗，看是否安全有效而能提供其他治療選項。
　　
　　Sanofi-Aventis與 Bristol-Myers Squibb資助本研究。Connolly醫師報告接受顧問費用、演講費用、Sanofi-Aventis、Bristol-Myers Squibb與Boehringer Ingelheim等資金支持，以及Portola Pharmaceuticals的資金支持。共同作者的宣告見於報告中。
　　
　　N Engl J Med.線上發表於2009年3月31日。